Bagi Byzantium, abad XIV dan XV adalah kemerosotan kerajaan. Dia kehilangan sebahagian besar dari pegangannya yang luas. Negara itu digegarkan oleh perselisihan dalaman dan perang saudara. Dengan memanfaatkan masalah ini, orang-orang Turki mencapai Danube. Akibatnya, Byzantium dikelilingi di semua sisi. Masa untuk kejatuhan kerajaan semakin hampir.
Bukan hanya perselisihan dalaman yang menyumbang kepada melemahnya kekuatan Byzantium. Kerajaan yang dahulunya hebat juga hancur oleh perjuangan antara penyokong dan penentang pakatan dengan Gereja Katolik. Idea perjanjian seperti itu disokong terutamanya oleh wakil-wakil elit politik. Ahli politik Byzantine yang berpandangan jauh percaya bahawa empayar tidak dapat bertahan tanpa bantuan Barat. Para penguasa Byzantium berusaha untuk mendamaikan cabang-cabang gereja yang berlainan, bermula dari pertimbangan praktikal dan ekonomi.
Pertikaian mengenai hubungan dengan Rom disertai oleh kemerosotan ekonomi Byzantium. Bandar utama kekaisaran, Constantinople, yang kini dikenali sebagai Istanbul, adalah pemandangan yang menyedihkan pada akhir abad ke-14. Kehancuran dan penurunan berlaku di sini, penduduknya terus menurun. Hampir semua tanah yang sesuai untuk pertanian hilang. Kerajaan ini kekurangan senjata dan makanan. Kewujudan sengsara menanti kerajaan yang lemah di masa depan.
Menjelang musim sejuk tahun 1452, tentera Turki yang berperang telah menduduki pinggiran Constantinople. Tetapi serangan serius ke atas bandar itu hanya bermula pada bulan April tahun berikutnya. Pada 29 Mei, pasukan Turki akhirnya menembusi Konstantinopel melalui pintu gerbang yang paling tidak berkubu. Para pembela kota, yang dipimpin oleh Maharaja Constantine sendiri, terpaksa melarikan diri ke pusat ibu kota.
Sebilangan besar pembela dapat berlindung di Hagia Sophia. Tetapi perlindungan orang-orang kudus tidak menyelamatkan para pembela Konstantinopel dari kemarahan tentera Turki. Penyerang dengan kejam menekan sebarang penentangan penduduk kota, mengalahkan mereka di mana-mana tempat. Kaisar terbunuh dalam pertempuran, dan kota itu dijarah sepenuhnya. Orang Turki tidak menyelamatkan penduduk Konstantinopel atau kuil Orthodoks. Selepas itu, Hagia Sophia diubah menjadi masjid oleh para penakluk.
Pada akhir Mei 1453, Konstantinopel akhirnya jatuh di bawah pukulan tentera Turki. Setelah wujud sejak tahun 395, Byzantium, yang lama dianggap sebagai "Rom Kedua", tidak lagi ada. Inilah akhir zaman besar dalam sejarah dan budaya dunia. Bagi sebahagian besar masyarakat Asia dan Eropah, acara ini menjadi titik tolak. Sudah tiba masanya untuk kebangkitan Empayar Uthmaniyyah dan pembentukan pemerintahan Turki di wilayah yang luas.
Penangkapan Konstantinopel oleh orang Turki dan kejatuhan Byzantium menggegarkan seluruh Eropah. Acara ini dianggap oleh banyak pihak sebagai yang terhebat dalam milenium terakhir. Namun, sebilangan negarawan Eropah yakin bahawa Byzantium masih dapat pulih dari kejutan itu dan pastinya akan hidup semula seiring dengan tradisi Orthodoksi. Sejarah selanjutnya menunjukkan bahawa ini tidak berlaku.
